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新版GMP無菌藥品等5個附錄的公告
新版GMP無菌藥品等5個附錄的公告
食品藥品監(jiān)督管理局
公告
2011年第16號
關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》無菌藥品等5個附錄的公告有關(guān)管理事宜的公告
根據(jù)衛(wèi)生部令第79號《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》第三百一十條規(guī)定,現(xiàn)發(fā)布無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品及中藥制劑等5個附錄,作為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》配套文件,自2011年3月1日起施行。
特此公告。
1.無菌藥品
2.原料藥
3.生物制品
4.血液制品
5.中藥制劑
食品藥品監(jiān)督管理局
二○一一年二月二十四日
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第一條 無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥,包括無菌制劑和無菌原料藥。
第二條 本附錄適用于無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程。
第二章 原則
第三條 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預定用途的要求,應(yīng)當大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關(guān)鍵因素,無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心設(shè)計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行,產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的終處理或成品檢驗(包括無菌檢查)。
第四條 無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類:采用終滅菌工藝的為終滅菌產(chǎn)品;部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非終滅菌產(chǎn)品。
第五條 無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進入潔凈區(qū),采用機械連續(xù)傳輸物料的,應(yīng)當用正壓氣流保護并監(jiān)測壓差。
第六條 物料準備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域(室)進行。
第七條 應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素,確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當達到適當?shù)膭討B(tài)潔凈度標準,盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?;蛭⑸镂廴镜娘L險。
第三章 潔凈度級別及監(jiān)測
第八條 潔凈區(qū)的設(shè)計必須符合相應(yīng)的潔凈度要求,包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。
第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別:
A級:高風險操作區(qū),如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域,應(yīng)當用單向流操作臺(罩)維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風,風速為0.36-0.54m/s(指導值)。應(yīng)當有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。
在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi),可使用較低的風速。
B級:指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。
C級和D級:指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。
以上各級別空氣懸浮粒子的標準規(guī)定如下表:
注:
(1)為確認A級潔凈區(qū)的級別,每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為ISO4.8,以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區(qū)(靜態(tài))的空氣懸浮粒子的級別為ISO5,同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區(qū)(靜態(tài)和動態(tài))而言,空氣懸浮粒子的級別分別為ISO7和ISO8。對于D級潔凈區(qū)(靜態(tài))空氣懸浮粒子的級別為ISO8。測試方法可參照ISO14644-1。
(2)在確認級別時,應(yīng)當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器,避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中,應(yīng)當采用等動力學的取樣頭。
(3)動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行,證明達到動態(tài)的潔凈度級別,但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“差狀況”下進行動態(tài)測試。
第十條 應(yīng)當按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測:
(一)根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結(jié)果及風險評估,確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。
(二)在關(guān)鍵操作的全過程中,包括設(shè)備組裝操作,應(yīng)當對A級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。生產(chǎn)過程中的污染(如活生物、放射危害)可能損壞塵埃粒子計數(shù)器時,應(yīng)當在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進行測試。A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量,應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時,由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴,允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標準的情況。
(三)在B級潔凈區(qū)可采用與A級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)??筛鶕?jù)B級潔凈區(qū)對相鄰A級潔凈區(qū)的影響程度,調(diào)整采樣頻率和采樣量。
(四)懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。
(五)日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不同。
(六)在A級潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū),連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0?m的懸浮粒子時,應(yīng)當進行調(diào)查。
(七)生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15~20分鐘(指導值)自凈后,潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當達到表中的“靜態(tài)”標準。
(八)應(yīng)當按照質(zhì)量風險管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)(必要時)進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定,但自凈時間應(yīng)當達到規(guī)定要求。
(九)應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù),這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。
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第一條 本附錄適用于中藥材前處理、中藥提取和中藥制劑的生產(chǎn)、質(zhì)量控制、貯存、發(fā)放和運輸。
第二條 民族藥參照本附錄執(zhí)行。
第二章 原則
第三條 中藥制劑的質(zhì)量與中藥材和中藥飲片的質(zhì)量、中藥材前處理和中藥提取工藝密切相關(guān)。應(yīng)當對中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴格控制。在中藥材前處理以及中藥提取、貯存和運輸過程中,應(yīng)當采取措施控制微生物污染,防止變質(zhì)。
第四條 中藥材來源應(yīng)當相對穩(wěn)定。注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應(yīng)當與注冊申報資料中的產(chǎn)地一致,并盡可能采用規(guī)范化生產(chǎn)的中藥材。
第三章 機構(gòu)與人員
第五條 企業(yè)的質(zhì)量管理部門應(yīng)當有專人負責中藥材和中藥飲片的質(zhì)量管理。
第六條 專職負責中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理的人員應(yīng)當至少具備以下條件:
(一)具有中藥學、生藥學或相關(guān)專業(yè)大專以上學歷,并至少有三年從事中藥生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實際工作經(jīng)驗;或具有專職從事中藥材和中藥飲片鑒別工作八年以上的實際工作經(jīng)驗;
(二)具備鑒別中藥材和中藥飲片真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力;
(三)具備中藥材和中藥飲片質(zhì)量控制的實際能力;
(四)根據(jù)所生產(chǎn)品種的需要,熟悉相關(guān)毒性中藥材和中藥飲片的管理與處理要求。
第七條 專職負責中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理的人員主要從事以下工作:
(一)中藥材和中藥飲片的取樣;
(二)中藥材和中藥飲片的鑒別、質(zhì)量評價與放行;
(三)負責中藥材、中藥飲片(包括毒性中藥材和中藥飲片)專業(yè)知識的培訓;
(四)中藥材和中藥飲片標本的收集、制作和管理。
第四章 廠房設(shè)施
第八條 中藥材和中藥飲片的取樣、篩選、稱重、粉碎、混合等操作易產(chǎn)生粉塵的,應(yīng)當采取有效措施,以控制粉塵擴散,避免污染和交叉污染,如安裝捕塵設(shè)備、排風設(shè)施或設(shè)置專用廠房(操作間)等。
第九條 中藥
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