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制藥廠如何選擇GMP用臭氧發(fā)生器
一、GMP與臭氧滅菌的關(guān)系
我國(guó)GMP條例對(duì)藥品生產(chǎn)（特別是無(wú)菌產(chǎn)品）有著極其嚴(yán)格的要求。在GMP驗(yàn)證過(guò)程中人們大力推薦臭氧滅菌方法。與各種傳統(tǒng)滅菌方法相比，臭氧滅菌有許多特點(diǎn)，因此，臭氧滅菌在藥品生產(chǎn)中具有廣泛的用途。目前應(yīng)用比較廣泛的有：①對(duì)管道容器的滅菌；②利用中央空調(diào)凈化系統(tǒng)對(duì)潔凈區(qū)的滅菌；③對(duì)輔助材料和工作器具的滅菌；④對(duì)密閉空間的滅菌；⑤對(duì)藥廠用水和滅菌處理。GMP驗(yàn)證和GMP給臭氧技術(shù)帶來(lái)了前所未有的機(jī)遇。臭氧滅菌技術(shù)也給制藥企業(yè)進(jìn)行GMP驗(yàn)證和接受GMP提供了有力的武器。
GMP是我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)管理的基本法則。目前我國(guó)不同劑型的藥品生產(chǎn)企業(yè)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)未達(dá)到GMP要求者就要被淘汰，就不能繼續(xù)進(jìn)行該藥品生產(chǎn)。所以，當(dāng)前企業(yè)越來(lái)越重視GMP的，也越來(lái)越要在之前，做好按規(guī)定的驗(yàn)證工作。在我國(guó)GMP中臭氧滅菌是被推薦的重要滅菌方法之一。當(dāng)前的實(shí)際形勢(shì)給臭氧滅菌的應(yīng)用帶來(lái)了前所未有的機(jī)遇。
為了作到藥品的菌檢合格：
①要求藥品生產(chǎn)和環(huán)境是合格的，不同劑型的藥品生產(chǎn)車(chē)間潔凈區(qū)應(yīng)劃分下列不同的潔凈級(jí)別
②1998版GMP附錄中對(duì)GMP的驗(yàn)證規(guī)定了塵粉和微生物的具體要求
③GMP對(duì)無(wú)菌藥品的具體要求
水消毒無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈級(jí)別要求：
為了達(dá)到上述要求，我們應(yīng)選擇什么樣的凈化滅菌工藝呢？當(dāng)前有四種滅菌方法。其中臭氧滅菌是其中一項(xiàng)重要方法。但無(wú)論用什么樣的消毒方法，都要達(dá)到上述規(guī)定，臭氧滅菌也不例外。臭氧作為一種取代傳統(tǒng)消毒方法的消毒手段，人們對(duì)它的要求更嚴(yán)而且更為省事易行，否則就難以立足。所以說(shuō)，GMP驗(yàn)證對(duì)臭氧滅菌提出了嚴(yán)格要求。
二、臭氧滅菌與傳統(tǒng)滅菌方法的比較
1、傳統(tǒng)滅菌方法的缺陷和臭氧滅菌的特點(diǎn)
傳統(tǒng)的滅菌方法主要有三種：一是紫外線滅菌，二是試劑滅菌，三是加熱滅菌。這些方法已被人們習(xí)慣使用，其安全性可靠性已被長(zhǎng)期的實(shí)踐所確認(rèn)，人們對(duì)它們放心。但是任何事情都有一分為二的它們也有各自的缺陷。
紫外線以光波輻射作用殺菌，光波為直線傳播，其照射強(qiáng)度與距離平方成反比，只有照射到的位置且達(dá)到照射標(biāo)準(zhǔn)才有殺菌效果。并且所有紫外線的殺菌能力隨使用時(shí)間的增加而減弱。紫外線滅菌的主要問(wèn)題在于：它穿透能力小，在紫外線照射不到的地方，消毒效果不好；其殺毒能力隨著使用時(shí)間的增加而減少，而且燈管壽命短，更換過(guò)于頻繁，運(yùn)行費(fèi)用高。
化學(xué)試劑滅菌，藥味大，不能自然排出，需要空調(diào)長(zhǎng)時(shí)間置換新風(fēng)，從而增加了能耗。同時(shí)也存在二次污染的問(wèn)題，剩余的藥物直接排入大氣，造成對(duì)周?chē)h(huán)境的污染，如甲醛熏蒸，操作麻煩，熏蒸時(shí)間長(zhǎng)，有二次污染物，對(duì)人體有一定的危害。做一次甲醛需8個(gè)小時(shí)，殘留物附著潔凈的墻壁上和設(shè)備的表面上，需要擦除。在消毒后的幾天內(nèi)，其懸浮粒子數(shù)會(huì)增加。而且要求風(fēng)管為不銹鋼管，這也增加了一次性投資費(fèi)用。
加熱滅菌包括干熱和濕熱，其缺點(diǎn)是溫度高，能耗大，有的物品如原材料，儀表儀器，塑料制品等就不宜加熱。
2．臭氧消毒滅菌有它許多獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：
●較高的擴(kuò)散性：臭氧為氣體，擴(kuò)散性好，無(wú)死角，濃度分布均勻。
●殺菌能力強(qiáng)：臭氧殺菌能力與過(guò)氧乙酸相當(dāng)，高于其它消毒劑。
●廣譜性：適合多種致病微生物，對(duì)大腸桿菌、沙門(mén)氏菌、金黃色葡萄球菌及甲乙型肝炎病菌、真菌等多種微生物均有很好的殺滅作用。
●原料易得：臭氧設(shè)備是利用我們周?chē)拇髿庵迫?，不需?chǔ)藏設(shè)施，節(jié)省原材料儲(chǔ)藏所需的占地面積。
●環(huán)保性：臭氧能快速分解成氧氣和單原子氧，單原子氧又可自身結(jié)合成氧分子，故沒(méi)有二次污染的問(wèn)題。被公認(rèn)為是綠色消毒劑。
附：在我國(guó)的GMP驗(yàn)證中，對(duì)臭氧有一段全面的介紹：
“科學(xué)研究表明，臭氧具有強(qiáng)烈的殺菌作用”。
“臭氧（O?3）的消毒原理是：臭氧在常溫、常壓下分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，很快自行分解成氧氣（O2）和單個(gè)氧原子（O）；后者具有很強(qiáng)的活性，對(duì)細(xì)菌有極強(qiáng)的氧化作用，臭氧氧化分解了細(xì)菌內(nèi)部氧化葡萄糖所必須的酶，從而破壞其細(xì)胞，將它殺死，多余的氧原子則會(huì)自行重新結(jié)合成為普通氧原子（O2），不存在任何有毒殘留物，故稱(chēng)無(wú)污染消毒劑，它不但對(duì)各種細(xì)菌（包括肝炎病毒，大腸桿菌，綠濃桿菌及雜菌等）有極強(qiáng)的殺滅能力，而且對(duì)殺死霉素也很有效?！?br/>
另外在我國(guó)衛(wèi)生部1991年頒布的“消毒技術(shù)規(guī)范”中。對(duì)臭氧的殺菌作用，使用范圍及使用方法都有明確的規(guī)定。其中對(duì)臭氧的殺菌作用作了明確的肯定：“4.12.2殺菌作用：臭氧是一種廣譜殺菌劑，可殺滅細(xì)菌霉體和芽胞，病菌、真菌等，可破壞肉毒桿菌毒素。臭氧在水中的殺菌速度比氯快?！?br/>以上這些都是我們的法規(guī)，充分說(shuō)明了臭氧滅菌的原理和特點(diǎn)，它既是制藥廠選用臭氧滅菌工藝的依據(jù)，也是臭氧發(fā)生器制造工廠制造臭氧發(fā)生器的強(qiáng)大推動(dòng)力。
三、臭氧滅菌在藥品生產(chǎn)的應(yīng)用
盡管在我國(guó)的GMP驗(yàn)證中早已推薦了臭氧滅菌方法，但臭氧在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用是在近二年才開(kāi)始熱起來(lái)。用得比較成功的有以下幾個(gè)方面：
（一）容器的消毒滅菌
在藥品生產(chǎn)中，壇壇罐罐用的很多，分別用管道閥門(mén)，儀表連接起來(lái)，組成一個(gè)生產(chǎn)單元。對(duì)它的
消毒，傳統(tǒng)方法中比較好的是用酒精浸泡。反應(yīng)罐，儲(chǔ)存罐小的一噸半噸，大的十噸幾十噸，都要罐滿
酒精，酒精用量之多可想而知。消毒完畢后，再將酒精放掉，但在轉(zhuǎn)彎抹角處，儀表閥門(mén)的接頭處，還會(huì)有酒精的殘留，去除這些殘留酒精，要用氮?dú)獯?，直到吹干為止。酒精用量多，消毒時(shí)間長(zhǎng)，操作過(guò)程復(fù)雜。用高壓蒸氣也存在同樣的問(wèn)題，都很費(fèi)力。
現(xiàn)在用臭氧消毒技術(shù)來(lái)代替，相對(duì)來(lái)說(shuō)要省事的多。具體方法是：將高濃度的臭氧直接打入管道容器，保持臭氧尾氣有一定的濃度，就可以達(dá)到消毒滅菌的要求。因?yàn)槭菍?duì)管道容器進(jìn)行表層的消毒，所以臭氧濃度用的高一點(diǎn)，我們的設(shè)計(jì)濃度大于50ppm。
用臭氧對(duì)管道容器做消毒滅菌的優(yōu)點(diǎn)非常明顯，臭氧發(fā)生器可以流動(dòng)使用，對(duì)不同的罐進(jìn)行消毒，每個(gè)生產(chǎn)單元在每次換料前，都可以及時(shí)得到消毒，使用效率很高，很方便，不要用那么多的酒精，不要用氮?dú)?，也不要用高壓蒸氣。所以在制藥廠得到廣泛應(yīng)用。
（二）利用中央空調(diào)凈化系統(tǒng)對(duì)潔凈區(qū)的消毒滅菌
在制藥廠，一般來(lái)說(shuō)，潔凈區(qū)面積較大，多用中央空調(diào)凈化系統(tǒng)完成對(duì)各潔凈區(qū)的凈化消毒。傳統(tǒng)的消毒方法是用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸的弊病不少，用臭氧消毒來(lái)代替是一個(gè)好方法。其方法是：將臭氧發(fā)生器直接放在空調(diào)系統(tǒng)的風(fēng)道中（稱(chēng)為內(nèi)置式發(fā)生器）。臭氧隨著風(fēng)道的氣流，送入各潔凈區(qū)，對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行消毒滅菌，剩余臭氧吸入回風(fēng)口，由中央空調(diào)帶走。也可以將臭氧發(fā)生器放在中央空調(diào)管路的外面（稱(chēng)為外置式臭氧發(fā)生器），將臭氧打入中央空調(diào)的風(fēng)道中，然后被送入各潔凈室。外置式臭氧發(fā)生器安裝檢修方便，但制造成本要高一點(diǎn)。兩種方法消毒效果都是一樣的。按照衛(wèi)生部消毒規(guī)范的要求，對(duì)空氣消毒的臭氧濃度是5ppm。但事實(shí)上，潔凈區(qū)的消毒不僅是對(duì)空氣的消毒，實(shí)際上還包括了對(duì)物體表面的消毒，所以，我們?cè)O(shè)計(jì)的濃度為10ppm。每天上班前開(kāi)機(jī)二小時(shí)，下班時(shí)關(guān)機(jī)，就可以保證一天內(nèi)潔凈區(qū)的浮游菌和塵降菌達(dá)到GMP的要求。
據(jù)檢測(cè)報(bào)告，應(yīng)用臭氧發(fā)生器，各潔凈區(qū)在40分鐘內(nèi)，臭氧濃度均達(dá)到10ppm以上，菌檢全部合格。而且每天都合格，完全替代了另人頭疼的甲醛大消毒。同時(shí)，使非生產(chǎn)作業(yè)減少，能耗減少。
（三）無(wú)空調(diào)凈化系統(tǒng)的潔凈空間消毒滅菌
對(duì)于中央空調(diào)凈化系統(tǒng)以外的潔凈室，或需要滅菌的其它房間則需單獨(dú)進(jìn)行滅菌處理。方法是選用臭氧發(fā)生器（移動(dòng)式臭氧發(fā)生器或壁掛式臭氧發(fā)生器），直接安裝在該房間內(nèi)。根據(jù)需要設(shè)定消毒時(shí)間，消毒結(jié)束便自動(dòng)關(guān)機(jī)，所以使用起來(lái)更加方便。
對(duì)于有潔凈度要求的房間，臭氧發(fā)生器機(jī)內(nèi)裝有過(guò)濾器，使其具有自潔功能。臭氧濃度按10-20ppm設(shè)計(jì)。按房間空間體積的大小選型使用。只要滿足臭氧濃度的要求，就可以達(dá)到消毒滅菌的目的。比用化學(xué)試劑對(duì)房間的熏蒸要省事得多。
（四）物品表面消毒滅菌
在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，常常要對(duì)原材料，工器具，包裝物等進(jìn)行表面消毒，常常使用消毒柜，傳遞窗等。傳統(tǒng)的方法是用紫外線消毒。主要存在問(wèn)題是消毒不徹底。所以，若使用在諸如傳遞窗等要求不高的場(chǎng)合是可以的。就殺菌效果來(lái)說(shuō)遠(yuǎn)不如臭氧的效果好。用臭氧發(fā)生器做成的滅菌柜在制藥廠是深受歡迎的。只要不怕臭氧腐蝕的東西都可以放在柜內(nèi)進(jìn)行消毒。臭氧濃度可達(dá)到100ppm
以上。
(五)水的消毒滅菌
在制藥廠用水的地方較多，有醫(yī)藥用水，消毒用水，清洗用水及進(jìn)引用水等區(qū)別。根據(jù)不同的水質(zhì)要求，采用不同的工藝流程，消毒工藝則用一般的臭氧水處理方法即可達(dá)到滿意的效果。這里就不再詳細(xì)介紹了。
四、臭氧滅菌在HVAC系統(tǒng)應(yīng)用方案
在醫(yī)藥生產(chǎn)工藝中，對(duì)于無(wú)菌生產(chǎn)、潔凈生產(chǎn)潔凈區(qū)域環(huán)境的微生物進(jìn)行有效的控制，需要選擇適宜的消毒滅菌劑，殺滅潔凈環(huán)境內(nèi)和浮在機(jī)誡設(shè)備、模具、容器、建筑物表面上的雜菌，以保持“無(wú)菌藥品”生產(chǎn)所必須的相應(yīng)潔凈度環(huán)境（無(wú)菌室）。
a) 應(yīng)用機(jī)理與優(yōu)越性
利用HVAC系統(tǒng)的循環(huán)風(fēng)作為臭氧的載體，即將臭氧發(fā)生器生產(chǎn)的臭氧氣體由HVAC系
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